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直击源头，探索神经免疫新未来！
6月12日~15日，第18届中国医师协会神经内科医师年会（CNA 2025）在江西南昌盛大召开。在本次大会上，全球首款、同类首创的注射用重组B淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）双靶点新型融合蛋白药物——泰它西普引起广泛关注与讨论。在本次CNA大会中泰它西普的专题报告会上，北京医院殷剑教授解读了泰它西普治疗全身型重症肌无力（gMG）的Ⅲ期研究数据，陈晟教授对B细胞及浆细胞通路在神经免疫疾病中的作用及神经免疫疾病潜在生物标志物的探索话题进行了深度剖析。
（照片从左向右滑动）
图1 从左到右依次为：专题报告会会议现场、殷剑教授、陈晟教授
Ⅲ期研究公布*：
泰它西普显著改善gMG患者的临床症状，且安全耐受性良好
*注：尚未发表
泰它西普是一种重组人BLyS/APRIL双靶点抗体蛋白，其独特的结构设计使其在抑制BLyS和APRIL细胞因子水平方面表现出更强效的特性，同时优化的融合蛋白结构提高了稳定性和安全性[1-3]。本次殷剑教授解读的Ⅲ期临床试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估泰它西普治疗gMG患者的有效性和安全性。
图2 殷剑教授作学术分享
研究分为筛选期（4周）、双盲治疗期（24周）和开放治疗期（24周）[4]。研究主要终点为第24周重症肌无力日常生活活动评分（MG-ADL）较基线的变化，次要终点包括第48周MG-ADL较基线的变化，第24、48周QMG评分较基线的变化，第24、48周MG-ADL评分降低≥3分的患者比例，第24、48周QMG评分降低≥5分的患者比例等。
图3 泰它西普治疗gMG的Ⅲ期临床试验设计
结果显示，治疗24周时，泰它西普治疗组的MG-ADL评分较基线下降6.4分，显著高于安慰剂组（-1.6分，p<0.001），达到主要终点。这一获益持续至后续治疗，研究结果显示，治疗48周后，MG-ADL评分持续下降至-7.5分。
图4 MG-ADL较基线变化
在其他次要终点方面：
自第4周开始，泰它西普治疗组QMG评分较基线下降值显著高于安慰剂组（-3.0 vs -1.6, p=0.03），治疗24周，泰它西普组患者QMG评分较基线下降7.8分，降幅显著高于安慰剂组（-7.8 vs -1.9，p＜0.001），24~48周内，QMG评分持续保持下降趋势，治疗48周后，QMG评分持续下降至-9.8分。此外，安慰剂组自24周转换为泰它西普后，QMG评分也迅速下降。
治疗24周后，MG-ADL评分改善3分以上的患者比例达98.1%，治疗48周后，MG-ADL评分改善3分以上的患者比例高达96.2%。
治疗24周后，QMG评分较基线降低≥5分的患者比例持续上升达到87.0%，第48周时这一比例高达94.2%。而安慰剂组第24周时仅16.0%的患者QMG评分较基线降低≥5分；由安慰剂转为泰它西普治疗后，QMG评分较基线降低≥5分的患者比例明显增加，第48周时QMG评分较基线降低≥5分的患者比例达到90.2%。
泰它西普治疗24周，达到“改善及以上”的患者比例高达89%，较安慰剂组显著增加；治疗48周，持续使用泰它西普组达到改善及以上的患者比例达到96.2%，而安慰剂组自24周转为泰它西普治疗后，第48周达到“改善及以上”的患者比例也高达92.1%。
此外，泰它西普有效助力MG患者达到最小症状表达（MSE），患者生活质量获得提升。泰它西普治疗组治疗24周，达到MSE的患者比例为24.1%，自24周后安慰剂组转为接受泰它西普治疗，达到MSE的患者比例从4.0%快速增加至30%~40%。治疗24周，泰它西普治疗组MG-QOL评分较基线下降值均显著高于安慰剂组（-8.2 vs -3.5，p＜0.001），第48周持续改善幅度超60%。
图 5 泰它西普助力患者达到MSE
在症状改善方面，泰它西普自4周起即可显著改善各肌群无力症状，同时改善肢体和呼吸肌无力症状。这一获益随治疗进行持续至48周，而安慰剂组自24周转为接受泰它西普治疗后，肌群症状和肢体、呼吸症状也获得了迅速改善。
图 6 泰它西普显著改善gMG患者肌群症状、呼吸症状和肢体症状
安全性分析指出，泰它西普组的总体不良事件（AE）发生率与安慰剂组相当，严重不良事件（SAE）发生率更低。双盲治疗期间，泰它西普组的感染类AE和感染类SAE发生率均低于安慰剂组。值得注意的是，泰它西普治疗组的激素用量显著降低，至48周时平均泼尼松剂量下降30%，表明泰它西普的应用有助于降低激素用量，进一步增加治疗安全性。
殷剑教授在总结中指出，泰它西普在治疗gMG的Ⅲ期研究中表现出显著疗效，能够快速改善患者的临床症状且疗效持续，降低激素用量，并且整体安全耐受。该药物的获批为重症肌无力患者带来了新的治疗选择，有望进一步改善患者的生活质量。
聚焦B细胞及浆细胞通路：
泰它西普在神经免疫领域大有可为！
随着对中枢神经系统（CNS）免疫调节机制的深入理解祥盛期权，B细胞及其分泌的自身抗体在神经免疫疾病中的作用逐渐受到学界重视。陈晟教授指出，B细胞及浆细胞通路是神经免疫疾病致病机制的核心环节。
图7 陈晟教授作学术分享
B细胞可以通过多种机制跨越血脑屏障，进入CNS并发生激活，进而产生致病性抗体导致神经元损伤，而这些抗体不仅可以直接损伤神经元，还可以激活补体系统，进一步加剧炎症反应[5]；而部分浆细胞及致病性抗体进入到CNS是导致神经系统损伤的根本原因[6]。因此，从源头抑制B细胞/浆细胞及致病性自身抗体的产生或为神经免疫疾病的治疗策略。
图 8 B细胞和浆细胞通路在神经免疫炎症中扮演重要角色
BLyS（BAFF）和APRIL是B细胞及浆细胞成熟发育通路中重要的两种细胞因子，BLyS主要参与B细胞的发育成熟过程，而APRIL则主要参与浆细胞存活及分泌抗体的过程[7]。结合现有研究，陈晟教授指出，分泌抗体的浆细胞的存活需要BLyS与APRIL的协同驱动，单独抑制两者中的任意一种，对浆细胞的存活影响较小。而只有BLyS和APRIL共同丢失，才能够直接导致浆细胞死亡。因此，同时靶向BLyS与APRIL的治疗药物将为神经免疫疾病带来更多转机。
事实上，越来越多的神经系统疾病被证实与BLyS/APRIL有关：
在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和多发性硬化症（MS）患者的脑脊液中，BAFF和APRIL的水平显著高于健康对照组，并且与疾病的严重程度呈正相关[8]；
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者脑脊液中BAFF和APRIL水平也出现显著升高，这在预后不良患者中尤其常见[9]；
相比健康对照及非炎症性神经病（PNP），慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）患者血清中BAFF水平显著升高，且在静脉注射免疫球蛋白治疗（IVIg）后显著降低[10]；
相比非肌病对照组及非遗传性肌营养不良患者，包涵体肌炎（IBM）和多发性肌炎（PM）患者中的BAFF和APRIL mRNA水平升高，BAFF水平蛋白表达增加[11]；
相比健康对照，成人gMG患者和儿童眼肌型重症肌无力（OMG）患者血清中BAFF水平显著升高，同AChR抗体滴度呈正相关[12,13]。
基于上述研究结果，陈晟教授指出，BAFF（BLyS）/APRIL是神经免疫性疾病的潜在生物标志物，也是重要的治疗靶标。
结语
BLyS/APRIL双靶点抑制作为神经免疫疾病治疗的新锐策略展现出了巨大潜力！ 关键性Ⅲ期研究已确证，全球领先的双靶点抑制剂泰它西普在gMG患者中取得了显著的疗效与可靠的安全性，为这一重点疾病带来了里程碑式的治疗突破。这一重大进展不仅夯实了双靶点通路的核心治疗地位，更点燃了其在更广阔神经免疫领域应用的希望之火。我们热切期待泰它西普乘势而上，加速拓展更多神经免疫适应症的探索与获批，用坚实的科学证据与卓越的临床获益，惠及全球亟待新疗法的广大患者，重塑神经免疫疾病的治疗格局！
专家简介
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殷剑 教授
国家老年医学中心、北京医院神经内科主任医师
北京医院神经免疫和肌肉疾病诊断和治疗中心核心成员，神经免疫实验室执行负责人
中国免疫学会神经免疫分会委员
《卒中和神经病学杂志》《及相关病杂志》期刊审稿专家
北京市自然科学基金评委祥盛期权
北京市中西医学会神经内科委员会副主任委员
北京市神经内科协会中西医结合学会常务委员
中国阿尔茨海默病协会全国理事
泰它西普治疗全身型重症肌无力中国注册研究的leading PI
参加多个科研项目并获得多项荣誉，发表文章（含有SCI）65余篇，参编专著6部
主要研究领域：
老年神经病学和神经免疫学的临床研究；
神经免疫相关实验室检测的临床基础和转化研究。
陈晟 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科 科副主任 主任医师 教授 博士生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国医师协会神经内科医师分会神经免疫疾病专业委员会委员
中国卒中学会免疫分会神经免疫学组委员
中国医师协会神经修复专委会神经免疫学组 副组长
中国医药教育学会神经免疫专委会 副主任委员
中国罕见病联盟专委会 常委
国家神经罕见疾病质控专家组成员
上海市免疫学会神经内科专业委员会副主任委员
上海市神经科学学会神经免疫副主任委员
上海市医学会神经内科分会青年副主任委员；神经免疫、遗传学组副组长
上海市医师协会罕见病分会委员、上海中医药罕见病学会常委
第四届中国医师协会杰出青年神经内科医师
柳叶刀主刊，
Nature medicine审稿人
以第一作者或通讯作者在
Lancet Neurology, Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology, Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation, Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration等杂志发表论著、评述或短篇80余篇。影响因子610，他引次数4520； 参加编写各类专著20余部。主持国家自然科学基金4项，入选上海青年科技启明星，上海青年拔尖人才，上海市曙光学者，上海东方学者特聘教授，上海卫健委医苑新星杰出青年人才
参考文献：
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[2]Wu et al,2000,The Journal of Biological Chemistry, 275: 35478-35485
[3]Hymowitz SG,et al. J Biol Chem,2005,280(8) :72187227.
[4]殷剑，BlyS/APRIL双靶点抑制剂治疗MG Ⅲ期临床数据解读. CNA2025. 南昌, 中国.
[5]Ahn J J, et al. Cells, 2021 Jun 26;10(7):1605.
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